11. September 2018

Kannst du dich weiterentwickeln und gleichzeitig robust sein?

Biophysikalische Einschränkungen der Entwicklungsfähigkeit und Robustheit aufgedeckt - Studie erschienen in Nature Ecology and Evolution

Es wird oft angenommen, dass die DNA, zusammen mit den darin kodierten Genen, die Essenz des Lebens ist. Aber ebenso wichtig ist die Koordination, wann Gene ein- und ausgeschaltet werden. Tatsächlich ist es dieser Prozess, die so genannte Regulation der Genexpression, der das Leben definiert. Es erlaubt den Organismen, auf ihre Umgebung zu reagieren, anstatt statische Automaten zu sein. Da selbst die kleinsten Organismen wie Bakterien viele Gene haben, wird die Koordination ihrer Expression durch einen speziellen Satz von Proteinen vorgenommen, die bestimmte Stellen in der DNA binden (sogenannte Promotoren), um Gene ein- oder auszuschalten. Jede solche Paarung zwischen einem Protein und seinem assoziierten Promotor stellt eine von unzähligen Verbindungen im genregulatorischen Netzwerk des Organismus dar. Genregulatorische Netzwerke sind aufwendig abgestimmt, also wie können sie sich entwickeln und verändern? In einer in Nature Ecology and Evolution veröffentlichten Studie beschreibt ein Forscherteam des Institute of Science and Technology Austria (IST Austria), darunter die beiden ErstautorInnen Claudia Igler (Doktorandin in der Gruppe von Calin Guet) und Mato Lagator (Postdoc in der Gruppe Guet) sowie Calin Guet, Gašper Tkačik und Jonathan Bollback (University of Liverpool), wie sich individuelle regulatorische Verbindungen im Laufe der Zeit verändern können.

Normalerweise werden genregulatorische Netzwerke auf globaler Ebene untersucht, wobei Forscher versuchen zu verstehen, wie die Eigenschaften des Netzwerks als Ganzes seine Entwicklung bestimmen. Igler et al. haben sich jedoch entschieden, die Netzwerkentwicklung aus der lokalen Perspektive zu untersuchen, um zu verstehen, wie sich Verbindungen im Netzwerk verändern. Dazu verwendeten sie zwei DNA-bindende Proteine und die dazugehörigen Promotoren. Diese Proteine werden als "Repressoren" bezeichnet, da ihre Bindung an die DNA die Genexpression hemmt.

Die ForscherInnen führten dann Mutationen in die Promotoren ein und beobachteten, wie sich diese Veränderungen auf die Bindung von Repressoren auswirkten. Repressoren können auf Veränderungen auf zwei Arten reagieren, sagt Igler: "Ein Repressor kann robust sein, was bedeutet, dass Mutationen ihn nicht stark beeinflussen, da er trotz der Mutationen an dem Promotor gebunden bleibt. Alternativ kann ein Repressor evolvierbar sein, was bedeutet, dass er leicht auf Mutationen reagiert, indem er Bindung an neue Promotoren erwirbt. Diese beiden Reaktionen auf Mutationen scheinen sich per Definition gegenseitig auszuschließen - ein Protein, das robuster gegenüber Mutationen ist, sollte weniger auf Mutationen reagieren und daher weniger entwickelbar sein!"

Aber, wie so oft, steckt die Biologie voller Überraschungen. Im Vergleich zwischen den beiden untersuchten Repressoren fanden die Forscher heraus, dass der robustere Repressor leichter an neue Promotoren band.

Durch die Entwicklung eines biophysikalischen Modells, das auf der Thermodynamik der Protein-DNA-Bindung basiert, konnten die Forscher nicht nur ihre überraschenden Beobachtungen erklären, sondern auch ihre Ergebnisse verallgemeinern, wie Igler beschreibt: "Wie Repressoren auf Mutationen in ihren Bindungsstellen reagieren, gibt Aufschluss darüber, wie sie innerhalb des regulatorischen Netzwerks funktionieren können. Eine Gruppe von Repressoren, die lokalen, sind sehr spezifisch - sie binden nur an eine Handvoll Promotoren und erwerben nicht leicht eine neue Bindung. Eine weitere Gruppe von Repressoren, die globalen, ist promiskuitiv und bindet auch bei starker Mutation an ihren Promotor, während sie gleichzeitig leicht an neuen Stellen binden."

Claudia Igler, eine der ErstautorInnen der Studie, ist Doktorandin in der Gruppe von Calin Guet. Die interdisziplinäre Graduate School des IST Austria bietet voll finanzierte Doktorandenstellen in den Naturwissenschaften und der Mathematik. Für Igler war die Voraussetzung, im ersten Studienjahr in verschiedenen Forschungsgruppen zu arbeiten, der stärkste Punkt der Graduate School: "Ich habe einen theoretischen Hintergrund im mathematischen und biomedizinischen Ingenieurswesen. Allerdings wollte ich schon immer einmal versuchen, in einem Labor zu arbeiten. Die Graduate School des IST Austria war ideal, da ich anhand der Rotationen sehen konnte, ob das experimentelle Arbeiten zu mir passt. Obwohl ich anfangs dachte, ich würde in den Neurowissenschaften arbeiten, kam ich für mein erstes Rotationsprojekt zu Calin Guet und mochte es so sehr, dass ich mich entschied, hier zu bleiben." Bewerbungen für das nächste Studienjahr an der IST Austria Graduate School beginnen Mitte Oktober: phd.ist.ac.at

»Foto von Claudia Igler