19. November 2018

Mutation, die Autismus und geistige Behinderung verursacht, macht Gehirn unflexibel

Molekulare Folgen der SETD5-Mutation und resultierende Verhaltensänderungen bei Mäusen beschrieben – Studie erschien in Nature Neuroscience

Mäuse helfen WissenschaftlerInnen, die Mechanismen von Autismus-Spektrum-Störungen und geistiger Behinderung aufzudecken. © IST Austria/Isabel Chew

Etwa 1% der PatientInnen mit Autismus-Spektrum-Störung und geistiger Behinderung haben eine Mutation in einem Gen namens SETD5. WissenschaftlerInnen haben nun entdeckt, was auf molekularer Ebene passiert, wenn das Gen bei Mäusen mutiert wird, und wie dies das Verhalten der Mäuse verändert. Das ist ein wichtiger Schritt um zu verstehen, wie Mutationen im SETD5-Gen kognitive Veränderungen bei betroffenen PatientInnen verursachen können. Die Studie wurde von Gaia Novarino, Professorin am IST Austria, und Kyung-Min Noh, Gruppenleiterin am European Molecular Biology Laboratory in Heidelberg, Deutschland, geleitet; Elena Deliu, Niccolo Arecco, Jasmin Morandell und Christoph Dotter sind ErstautorInnen. Die Ergebnisse, die darauf hindeuten, dass das Gehirn von Mäusen mit einer SETD5-Mutation weniger flexibel sein könnte, werden heute in Nature Neuroscience veröffentlicht.

In einer früheren Studie, die 2014 erschien, identifizierte Gaia Novarino, gemeinsam mit einer Gruppe der Universität Bonn, Mutationen im Gen SETD5 als relativ häufige Ursache für geistige Behinderung und Autismus. Von PatientInnen, bei denen eine genetisch bedingte geistige Behinderung und/oder eine Autismus-Spektrum-Störung diagnostiziert wird, weist 1% eine Mutation im Gen SETD5 auf. Bisher war jedoch nicht bekannt, was SETD5 macht, sagt Novarino: "Das war die Motivation für unsere Arbeit. Da wir nichts über dieses Gen wussten, wollten wir herausfinden, was sein Produkt bewirkt."

Die ForscherInnen untersuchten, was das Genprodukt von SETD5 auf molekularer Ebene bewirkt, und verknüpften dies mit der ausgelösten Verhaltensänderung. Dabei ging es jedoch nicht darum, die Biologie der Maus zu verstehen, erklärt Gaia Novarino. "Wir wollen wissen, was bei Patientinnen passiert, die eine Mutation im Gen SETD5 haben. Um das zu verstehen, haben wir Mäuse mit dem gleichen Gendefekt wie beim Menschen erzeugt."

Für ihre Studien charakterisierten die ForscherInnen, was mit Mäusen passiert, die eine mutierte Kopie von SETD5 und eine intakte Kopie des Gens tragen. Sie fanden heraus, dass SETD5 im Mausembryo wichtig ist, um die Gen-Transkription zu regulieren. Das ist der Prozess, durch den der Bauplan der DNA in eine Anleitung zur Herstellung von Proteinen umgewandelt wird. In der frühen Entwicklung spielt SETD5 eine Rolle bei der Spezifizierung von Gewebe. Das ist der Grund für das Auftreten von Entwicklungsstörungen bei SETD5-Mutationen.

Später reguliert SETD5 die Gen-Transkription bei dynamischen Prozessen, wenn Signale integriert werden, zum Beispiel zur Bildung von Erinnerungen oder beim Lernen.  Wenn Mäuse mit SETD5-Mutation eine Lernaufgabe bewältigen, unterscheidet sich ihre Dynamik der Gentranskription von der bei Mäusen ohne Mutation.

Die ForscherInnen gehen davon aus, dass Mäuse mit einer SETD5-Mutation ein unflexibles Gehirn haben. Sie fanden, dass SETD5-Mäuse Erinnerungen erzeugen, die sehr stark und nicht leicht zu überschreiben sind. "Im Gehirn sind Gleichgewicht und präzise Reaktion wichtig. Die SETD5-Mäuse bilden stabilere Erinnerungen. Das könnte das Gehirn unflexibel machen. Da das Gehirn weniger flexibel ist, können die Mäuse nicht so leicht neue Erinnerungen erzeugen oder sich an neue Situationen anpassen", erklärt Gaia Novarino.

Die AutorInnen fanden auch heraus, dass SETD5 mit anderen Proteinen zusammenarbeitet, um die Genexpression während des Lernens und der Gedächtnisbildung zu regulieren. Einige dieser assoziierten Gene führen bei Mutation auch zu einer geistigen Behinderung und/oder Autismus-Spektrum-Störung bei PatientInnen, sagt Kyung-Min Noh. "Wir haben eine Gruppe von Genen gefunden, die alle mit diesen Störungen zusammenhängen."

Das Verständnis der molekularen Funktion von SETD5 und die Verknüpfung mit dem Mausverhalten war ein wichtiger Schritt zur Unterstützung von PatientInnen. "Wenn wir das Gehirn dieser Mäuse betrachten, hat sich die Struktur nicht verändert. Es gibt also keine strukturelle Barriere, die einen Grund dafür liefern würde, warum eine Behandlung von PatientInnen mit SETD5-Mutationen nicht möglich wäre", erklärt Novarino, "Das gibt uns die Hoffnung, dass wir irgendwann wissen werden, wie man die kognitiven Probleme von PatientInnen mit SETD5-Mutationen behandelt. Es wird sich zeigen, inwieweit die Erkrankung behandelbar ist. Aber wir haben Hoffnung."

Wissenschaftlicher Kontakt:
Gaia Novarino
Institute of Science and Technology Austria (IST Austria)
Tel: +43 (0)2243 9000-5901
E-mail: gaia.novarino@remove-this.ist.ac.at

Originalstudie:
'Haploinsufficiency of the intellectual disability gene SETD5 disturbs developmental gene expression and cognition', Elena Deliu, Niccolò Arecco, Jasmin Morandell, Christoph P. Dotter, Ximena Contreras, Charles Girardot, Eva-Lotta Käsper, Alena Kozlova, Kasumi Kishi, Ilaria Chiaradia, Kyung-Min Noh and Gaia Novarino, Nature Neuroscience, 2018. DOI: 10.1038/s41593-018-0266-2

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