Zellen finden ihre Identität mittels mathematisch optimaler Strategie

Unser Körper – und der aller höheren Organismen – besteht aus vielen verschiedenen Zelltypen, die in einem präzisen und reproduzierbaren räumlichen Muster angeordnet sind, das zu gut ausgebildeten und gut funktionierenden Geweben und Organen führt. Aber wie finden genetisch identische Zellen in einem Organismus heraus, welcher dieser Zelltypen sie werden sollen? Ein Forscherteam, darunter Gašper Tkačik am Institute of Science and Technology Austria (IST Austria), hat nun gezeigt, dass in der sich entwickelnden Fruchtfliege die Genexpression von vier Genen, den sogenannten Gap-Genen, gemeinsam in eine optimale Positionsspezifikation entschlüsselt werden kann. Dies ist das Ergebnis einer heute in Cell veröffentlichten Studie mit dem Senior-Autor Thomas Gregor und Eric Wieschaus, William Bialek, Mariela Petkova und Gašper Tkačik.

Im Fruchtfliegenembryo werden die vier „Gap genes“ in verschiedenen Bereichen entlang der Längsachse des zigarrenförmigen Embryos eingeschaltet und bilden ein komplexes räumliches Muster. Einzelne Zellen im Embryo haben keine „globale Sicht“ darauf, wo sie sich im Embryo befinden. Wissenschaftler nahmen daher an, dass eine Zelle die Konzentrationen der Gap-Gene misst, diese Konzentrationen als chemisches globales Positionierungssystem verwendet, um zu bestimmen, wo sie sich befindet, und eine Entscheidung trifft, ein bestimmter Zelltyp zu werden. Dieses jahrzehntelange Paradigma erklärt jedoch nicht alle Beobachtungen, sagt Tkačik: „Mehrere nagende Fragen bleiben bestehen, und die meisten Forscher nahmen bisher einen mechanistischen Blick darauf, was die beteiligten Moleküle sind, wie Positionen ausgelesen werden und welche chemischen Reaktionen folgen.“ In der aktuellen Studie ging das Team jedoch einen anderen Weg. „Die Signale, die die Zellen über ihre Position empfangen, sind verrauscht: Die Höhe der Gap-Genexpression schwankt mit der Zeit und zwischen den Embryonen. Nur vier verrauschte Konzentrationssignale, auf die eine Zelle nur einmal schaut, begrenzen die Genauigkeit, mit der diese Zelle ihren Standort berechnen kann, unabhängig von den Mechanismen oder Berechnungen. Dies ist eine grundlegende physikalische Grenze. Angesichts dieses Rauschens in den Gap-Gen-Konzentrationen fragen wir uns, wie genau jemand – einschließlich der Zelle im Embryo – sagen kann, wo er ist?“

Aus theoretischer Sicht ist der zu wählende Ansatz klar, erklärt Tkačik: „Die Theorie sagt uns, wir sollen eine optimale Dekodierung verwenden, einen etablierten statistischen Inferenzansatz.“ Zu diesem Zweck maßen die ForscherInnen die Gap-Genexpressionsniveaus mit ausreichender Genauigkeit, um das biologische Rauschen im System zu charakterisieren. Basierend darauf, wie die Gap-Gene in Wildtyp-Embryonen eingeschaltet werden, konstruierten sie einen optimalen Decoder. Um den Decoder zu testen, fragten sie, was der Decoder vorhersagt, wenn eines der Gap-Gene mutiert wäre, und verglichen diese Vorhersage damit, wie solche mutierten Embryonen wirklich aussehen. Der Decoder sagte korrekt vorher, wie das Muster in mutierten Embryonen verzerrt wird, mit einer Genauigkeit von 1% und ohne freie Parameter, die aus Experimenten geschätzt werden müssten. „Dieses Ergebnis ist überraschend. Ohne den Mechanismus zu kennen, wie Zellen ihre Position bestimmen, können wir unter der Annahme, dass dies optimal geschieht, unter Verwendung der absoluten Konzentrationen aller vier Gap-Gene vorhersagen, wie sich die Positionierung bei Mutanten ändert“, erklärt Tkačik.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei Drosophila-Embryonen die Etablierung von Zellidentitäten nahezu optimal ist. „Die Evolution hat dieses System so stark vorangetrieben, dass – was auch immer molekular geschieht – die molekulare Hardware der mathematisch optimalen Berechnung der Position sehr nahe kommt“, sagt Tkačik, „Und während wir nicht untersucht haben, welcher Mechanismus am Werk ist, zeigen unsere Ergebnisse, dass wir den Mechanismus nicht gut genug verstehen. Modelle, die Daten nach einem vermuteten Mechanismus anpassen, benötigen viel mehr Parameter, schneiden aber schlechter ab, als einfach nur Optimalität anzunehmen, ohne dass freie Parameter angepasst werden müssen, wie wir es hier getan haben.“

Die Ergebnisse stellen auch das Lehrbuchmodell in Frage, wie Positionsinformationen im Drosophila-Embryo übermittelt werden. Eric Wieschaus und Christiane Nüsslein-Vollhard identifizierten die für die Musterbildung notwendigen Gene, dafür erhielten sie 1995 den Nobelpreis. Nach der vorherrschenden Ansicht werden sehr frühe Signale von der Mutter langsam über mehrere Schichten eines Netzwerks verfeinert. „Unsere Ergebnisse stellen diese klassische Idee einer Kaskade in Frage, die verrauschte Signale schrittweise verfeinert. Bereits im frühesten Schritt der Kaskade, auf der Ebene der Gap-Gene, gibt es genügend Informationen, um alle Zellen präzise zu positionieren“, erklärt Tkačik.

Warum die Kaskade existiert, bleibt eine offene Frage, aber die zusätzlichen Schichten könnten den Zellen helfen, die verfügbaren Informationen zu verarbeiten, sagt Tkačik. „Nur weil die Informationen bereits in den Gap-Genen vorhanden sind, bedeutet das nicht, dass diese Informationen für die Fliege leicht lesbar sind. Vielleicht verwandeln die zusätzlichen Schichten die Informationen in ein Format, das für Zellen leichter zugänglich ist und sich dadurch zuverlässig auf einen klar definierten Zelltyp

Originalpublikation:

Mariela D Petkova, Gašper Tkačik, William Bialek, Eric F Wieschaus & Thomas Gregor. Optimal decoding of cellular identities in a genetic network. DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.007