Erleuchtete Krebszellen

Harald Janvojak, Assistant Professor am IST Austria, „steuerte“ gemeinsam mit Michael Grusch, Associate Professor am Institut für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien, das Verhalten von Krebszellen mit Licht, wie diese Woche im EMBO Journal berichtet (http://emboj.embopress.org/content/early/2014/06/27/embj.201387695 , DOI: 10.15252/embj.201387695). Diese Arbeit ist die erste Anwendung des neuen Gebiets der Optogenetik in der Krebsforschung.

Um die Dynamik der zellulären Signalübertragung zu verstehen, müssen ForscherInnen die Rezeptoren an der Zelloberfläche aktivieren und inaktivieren, da diese als Relais zwischen der inneren und äußeren Welt der Zelle dienen. Idealerweise erfolgt diese Aktivierung in kurzen Zeitskalen (von Sekunden bis Minuten) und in gezielten Regionen (von Mikrometern zu Millimetern). Allerdings wird dieses hohe Maß an Präzision mit gängigen pharmakologischen und genetischen Methoden nicht erreicht. Optogenetik verwendet Licht um Zellaktivität zu kontrollieren, mit dem Vorteil, dass Licht in Raum und Zeit präzise angewendet und entfernt werden kann. Janovjak, Grusch und Kollegen re-konstruierten Rezeptortyrosinkinasen (RTKs), essenzielle Zelloberflächenrezeptoren die Wachstumsfaktoren und Hormone erkennen, sodass sie unter der Kontrolle von Licht stehen.

Wenn ein Signalmolekül an ein RTK an der Zelloberfläche bindet, binden sich zwei Rezeptoren in einem Vorgang namens Dimerisierung aneinander. Dieser Vorgang aktiviert die Signalübertragung in der Zelle. Janovjak, Grusch und Kollegen verbanden den Teil von RTKs der für die Signalübertragung benötigt wird mit einer Licht-Sauerstoff-Spannung (light-oxygen-voltage oder LOV)-Domäne, einem reversiblen Lichtsensor den sie in einer Gelb-Grün Alge identifiziert hatten. Da die Algenproteine Licht wahrnehmen und aneinander binden kann in den konstruierten Rezeptoren die Dimerisierung, und die darauf folgende Signalübertragung der Zelle, mit Hilfe von Licht ein und ausgeschaltet werden. In Krebszellen verursacht die Aktivierung der konstruierten Rezeptoren Veränderungen in der Zellmorphologie, Zellproliferation und Genexpression, Charakteristika erhöhter Krebsbösartigkeit. In Blutgefäßendothelzellen führt die Aktivierung zur Zellsprossung, einem typischen Vorgang in der Bildung neuer Blutgefäße.

Janvojaks und Gruschs Entwicklung von RTKs, die durch lichtaktivierbare Dimerisierung reguliert werden, ist die erste Verwendung von lichtaktivierbarer Dimerisierung bei Säugetier-Rezeptoren. Die Rezeptoren können mit einer Lichtintensität, die leicht in Mikroskopen und Tiermodellen erreicht wird, präzise kontrolliert werden. Die neu entwickelten Rezeptoren lösen komplexe zelluläre Programme in Krebs und Blutgefäßendothelzellen aus. Diese Zellen sind neue Modelle in denen das Verhalten unter der Kontrolle von Licht steht und die, zum Beispiel, für neue Methoden zur Identifizierung von Medikamenten genutzt werden können. Im Unterschied zu Krebs, bei dem die unkontrollierte Aktivierung der zellulären Signalübertragung zu Merkmalen der Bösartigkeit führt, könnte die Lichtaktivierung der Signalübertragung das Überleben und die Funktion von Zellen in degenerativen Erkrankungen retten.