25. August 2014

Mutation verantwortlich für niedrigen IQ

IST Austria Professorin Gaia Novarino identifiziert Gen als Risikofaktor für geistige Behinderung • Mitautoren analysieren die Funktion des SETD5 Gens • Studie erscheint im European Journal of Human Genetics

Gaia Novarino, Assistant Professor am IST Austria, veröffentlicht gemeinsam mit Tim Strom (Universität Bonn) und Hartmut Engels (Universität Duisburg-Essen) und ihren Gruppen eine Studie im European Journal of Human Genetics (doi:10.1038/ejhg.2014.165). Diese zeigt, dass Mutationen im Gen SETD5 eine relative häufige Ursache für geistige Behinderung sind.

Geistige Behinderung ist definiert als ein IQ von unter 70 und tritt bei 2-3% der Bevölkerung auf. Allerdings ist es eine sehr heterogene Erkrankung. Daher ist es in den meisten Fällen sehr schwierig, die genetische Ursache der Behinderung festzustellen. Das Forscherteam untersuchte die Gene von 300 Kindern mit unerklärter geistiger Behinderung um Gene zu finden, die für diese Erkrankung verantwortlich sein könnten. Sie suchten nach Genen, die sich zwischen den Kindern und den Eltern unterschieden. Die Eltern litten an keiner geistigen Behinderung. Wenn solche Veränderungen in denselben Genen in unterschiedlichen Kindern auftreten ist es wahrscheinlich, dass das Gen eine Rolle bei der Erkrankung spielt. Die ForscherInnen fanden neue Mutationen in einem Gen namens SETD5 in zwei Kindern. In vier weiteren Kindern fanden sie Deletionen, das heißt dass eine ganze Kette der Gensequenz fehlte.

Novarino und ihre Kollegen untersuchten was passiert, wenn SETD5 mutiert. Sie verglichen das normale mRNA Transkript von SETD5, das die Anweisungen an die protein-erzeugende Maschinerie der Zelle liefert, mit dem mRNA Transkripten der mutierten Gene von Patienten 1 und 2. Die ForscherInnen entdeckten, dass es weniger Transkripte mit Mutation als ohne Mutation gibt. Dafür ist ein Kontrollmechanismus verantwortlich, der fehlerhafte mRNA Transkripte entfernt. Patienten mit Mutationen in SETD5 haben daher weniger SETD5 Protein in ihrem Gehirn und entwickeln so eine geistige Behinderung.

Eine Analyse der Struktur von SETD5 zeigt, dass es zwei funktionelle Bereiche hat: eine SET Domäne, die mit einer Methyltransferase Aktivität verbunden ist, und eine PHD Domäne, diese ist normalerweise bei der Interaktion mit Chromatin involviert, der Kombination aus DNA und Proteinen aus denen die Chromosomen bestehen. Das legt nahe, dass SETD5 eine Rolle in der Modifizierung von Chromatin und der epigenetischen Regulierung der Gentranskription spielt.

Das Gen SETD5 befindet sich am kurzen Arm des menschlichen Chromosoms 3. Das 3p- Syndrom ist gekennzeichnet von geistiger Behinderung und anderen Symptomen. In diesem Syndrom fehlt der kurze Arm des Chromosoms 3. Nur drei Gene, darunter SETD5, können eine Rolle in diesem Syndrom spielen. Spontane Änderungen in Genen sind ein sehr seltenes Ereignis. Daher macht die Entdeckung von zwei solchen Mutationen und vier Deletionen im selben Gen in Kindern mit geistiger Behinderung es sehr wahrscheinlich, dass SETD5 eine Rolle in dieser Erkrankung spielt. Änderungen in SETD5 sind also eine relativ häufige Ursache von geistiger Behinderung, und trägt vermutlich signifikant zur geistigen Behinderung als Symptom des 3p- Syndrom bei.



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